李迪 陈科
目前，癌症主要的治疗手段是手术治疗、化疗和放疗。虽说治疗手段多，对癌细胞的生存期以及患者的治愈率也在不断改善，但要想摘下癌症“圣杯”，这些手段远远不够。
近日，四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室巩长旸团队，在材料领域期刊《先进功能材料》上发表了关于肿瘤生物治疗的研究论文，首次通过胞内阻断方式完成肿瘤细胞CD47和PD-L1双免疫检查点的彻底阻断，达到精准杀死肿瘤细胞而不伤及正常细胞的目的。
未来癌症研究方向如何？目前的研究能达到什么样的治疗效果？对此，科技日报记者采访了该研究团队负责人。
狡猾的肿瘤细胞办“假证”欺骗免疫系统
科学家们曾发现，一些癌细胞会悄悄伪装成人体自身的神经细胞，并与真实的神经细胞形成一种特殊的突触结构，当它们得到“生长”的指令，会变得更具侵袭性。
“面对如此神秘且狡诈的肿瘤细胞，采用手术治疗的话，对患者病情有一定的要求，若是患者有远端转移肿瘤等情况就将失去手术机会。即便进行手术治疗，要辨别出每一个肿瘤细胞与正常细胞的‘边界线’，将其清除干净也是非常难的。”巩长旸说。
众所周知，即使采用放疗或化疗手段，也会造成患者掉头发、恶心等。巩长旸告诉记者，这是因为无论是放疗还是化疗都对患者正常细胞有一定的毒副作用，同时针对患者自身癌细胞的敏感性会出现不同治疗效果。“人的免疫系统有一套识别机制，它能识别出人体内的正常细胞或非正常细胞等，从而进行攻击。”
巩长旸介绍，之所以能识别它，是因为在正常细胞表面会有免疫检查点等，也就是“证件”。免疫系统和细胞接触之后，相互对“暗号”，根据有无“证件”对其进行攻击。外来的细胞本身没有“证件”，但是肿瘤细胞非常狡猾，它为了生存下来，也在自身表面伪装形成了免疫检查点。
实际上针对免疫检查点，目前已经有疗法在临床上进行应用，比如可以用小分子的抑制剂或者抗体去封闭免疫检查点，致使免疫系统能够攻击肿瘤细胞。但遇上了最狡猾的肿瘤细胞你以为这样就可以结束了吗？
“肿瘤细胞比较聪明，它会表达很多的免疫检查点，封闭了一个免疫检查点，还有其它免疫检查点；另一种情况被称为肿瘤的异质性，例如肝癌是同一种肿瘤细胞不断增长所导致的，但其实它又分为多种不一样的肿瘤细胞，导致肿瘤细胞里面仅有部分会表达出免疫检查点，抑制剂对其它肿瘤细胞无用。”巩长旸解释说，不仅如此，针对免疫检查点的疗法要反复使用多种抗体，成本也较高。
巩长旸研究团队曾设想，能不能通过近年来科学家们发现的基因编辑技术将免疫检查点直接敲除，而不是封闭它。我们可以理解为，直接捣毁肿瘤细胞的“假证窝点”，而不是仅仅没收它的“假证”。
精准捣毁肿瘤细胞“假证窝点”，让其无处藏身
巩长旸和该团队研究成员王宁博士后创新设计了一种新型的多级响应型CRISPR/Cas9递送系统MUSE，直接捣毁肿瘤细胞两个极其重要的“假证窝点”。
研究表明，这两个免疫检查点是激活抗肿瘤适应性免疫和固有免疫的关键靶点，首先CD47在肿瘤细胞上能发出“别吃我”信号，让肿瘤细胞不被人体巨噬细胞消灭；而PD-L1可以通过结合PD1，抑制T细胞的增殖和抗肿瘤功能。
“我们团队在研究时发现让基因编辑的系统去编辑肿瘤细胞十分困难，当我们把药打进小鼠血管以后，药在小鼠体内随处乱窜，如果它把正常细胞编辑变成了敌人了，这不是我们想看到的。”巩长旸说，所以团队开发了多功能的递送系统，它可以向肿瘤细胞精准传送捣毁“导弹”，只作用于肿瘤细胞。
研究结果显示，搭载这个MUSE系统，能够重塑肿瘤抑制性免疫微环境，同时激活巨噬细胞和T细胞的抗肿瘤作用，显著抑制肿瘤的生长，延长小鼠的生存时间。
该研究可以说是搂草逮兔两不误，通过“靶向递送”的方式，既能精准识别杀死肿瘤细胞，还能不伤及人体正常细胞。
“我们团队此次研究可以说是针对目前临床亟待解决的重要难题，提出了一种全新的多靶点免疫治疗策略，为肿瘤免疫治疗提供了新的思路和基因编辑技术应用平台。”巩长旸说。
